El cáncer infantil se considera una enfermedad rara según la prevalencia. A pesar de esto, en los países desarrollados, el cáncer es la causa más común de muerte relacionada con la enfermedad en la población pediátrica. Los sarcomas son un grupo raro y heterogéneo de tumores malignos de origen mesenquimal que representan alrededor del 10% de los cánceres pediátricos.

Para los pacientes con enfermedad localizada y de riesgo estándar, la supervivencia es del 70 al 80%. Sin embargo, para aquellos pacientes con enfermedad de alto riesgo, o aquellos que recaen o desarrollan metástasis, la tasa de supervivencia es solo del 20%. El tratamiento actual consistente en cirugía local y quimioterapia sigue siendo ineficaz en estadios avanzados o recaídas y se asocia a efectos adversos agudos y crónicos que comprometen la supervivencia y la calidad de vida. Por tanto, existe una necesidad urgente de encontrar nuevas alternativas terapéuticas para mejorar el resultado en los pacientes con sarcoma.

La modificación genética de células del sistema inmune como linfocitos T o células natural killer (NK) para que expresen receptores antigénicos quiméricos (CARs) está ganando interés en el momento actual como tratamiento frente a diferentes tipos de cáncer. Estos CAR se diseñan para que reconozcan en el tumor unas moléculas a las que se unen y de esta forma eliminan las células tumorales.

En el laboratorio hemos desarrollado un CAR que expresa el receptor NKG2D. El receptor NKG2D se expresa en células NK y su función es reconocer sus ligandos que están expresados en las células tumorales y de esta manera eliminarlas. Este receptor NKG2D tiene la ventaja además de que reconoce a 6 ligandos diferentes, de manera que es más difícil que la célula tumoral se “escape” a este mecanismo anti-tumoral. Hemos visto que los sarcomas expresan los ligandos que se unen a este receptor y que no se expresan en los tejidos sanos.

Resultados preliminares obtenidos en nuestro laboratorio han demostrado un papel fundamental del receptor NKG2D en la eliminación de células tumorales. Además hemos comprobado que el NKG2D CAR T induce la lisis específica del tumor, es seguro para las células sanas y proporciona a las células efectoras la capacidad de eludir los mecanismos de resistencia inducidos por las células tumorales.

Grupo de investigación en hemato oncología pediátrica del Dr Antonio Pérez Martínez

Este trabajo traslacional ha dado lugar recientemente a la consecución de un ensayo clínico para el tratamiento de niños con sarcoma avanzado: Ensayo clínico en fase I con células T memoria expresando un receptor quimérico antigénico con especificidad NKG2D en niños, adolescentes y adultos jóvenes con sarcoma avanzado (CAR4SAR). AECC 2019 IP: Antonio Pérez Martínez.

En este estudio el objetivo es desarrollar un ensayo de fase I de escalada de dosis de células CAR T expresando el NKG2D humano (NKG2D CAR T) para evaluar la seguridad y la actividad clínica en pacientes pediátricos con sarcoma avanzado.

Este estudio ya ha sido autorizado por la Agencia Española del Medicamento (AEMPs) (Eudra CT 2019-004310-33, No. PEI 20-091).

Para llevar a cabo este ensayo clínico necesitábamos, por un lado, tener acreditada la Unidad de Producción de Medicamentos de Terapia Avanzada (up-MTA) con normativa GMP (sala blanca) necesaria para fabricar este tipo de terapias avanzadas, y por otro lado, tener la certificación de poder producir este medicamento específico.

En los últimos meses hemos obtenido la acreditación de la Unidad up-MTA y además la autorización para la producción de dos medicamentos de terapia avanzada: células NK activadas y expandidas (NKAEs) para el tratamiento de niños con sarcomas (SANKOMA) cuyo ensayo clínico ya está autorizado y el reclutamiento de pacientes empezará en los próximos meses, y además la autorización para la producción del CAR T dual CD19/CD22 autólogo para el tratamiento de tumores hematológicos.

Ya estamos trabajando en solicitar la inspección para el CAR T NKG2D para el tratamiento de niños y adolescentes con sarcomas refractarios o en recaída, además de otros tumores sólidos. Esperamos obtener la acreditación en este año y empezar el reclutamiento a principios del 2023.

Hemos tenido muchos problemas debido a la pandemia pero al final el esfuerzo se ha visto recompensado y ahora ya no paramos con la idea siempre de curar a estos niños con sarcomas que no han respondido bien a la terapia o han recaído.

Producción de medicamentos de terapia avanzada en la sala GMP para la infusión en niños y adolescentes con cáncer.

Además desde el punto de vista de la investigación estamos mejorando nuestro NKG2D CAR T de manera que pueda infiltrar más en el tumor, que sea más persistente y que se vea menos afectado por el microambiente tumoral inmunosupresor.

Nuestra idea final siempre es llevar todas estas terapias a los niños con cáncer, empezando desde la investigación. 

Este trabajo ha sido posible gracias al apoyo de diversas fundaciones, siendo destacable el permanente apoyo a su financiación por parte de Ong Otromundoesposible.

Estos ensayos clínicos académicos se desarrollarán en la Unidad CRIS de Terapias Avanzadas del Hospital La Paz.

 

Autor Cristina Ferreras Puente, PhD. Project Manager – Postdoctoral Researcher- Translational Research Group in Paediatric Oncology, Haematopoietic Transplantation & Cell Therapy
Hospital La Paz Institute for Health Research – IdiPAZ