¿Os acordáis de ellos? Por si acaso, os vamos a recordar quienes son:

SuperT tiene rayos de super visión en sus ojos. Cuando a algún amigo se le pierde algo, él siempre es capaz de encontrarlo, da igual lo que sea, por eso SuperT pensó que podía ayudar a cualquier niño con su superpoder.

Ya sabéis que cuando las malvadas células «malcer» de cáncer encuentran a un niño y quieren hacerle daño, lo primero que hacen es disfrazarse muy bien para que nadie las encuentre. Un día SuperT se enteró de lo que hacían las malcer y decidió que no iba a dejarlas esconderse en ningún niño más, porque con sus rayos especiales en los ojos es capaz de encontrar a todas por muy bueno que sea su disfraz.

Es muuuyyy difícil descubrir a las malcer disfrazadas, mucho, pero da igual que se disfracen de oreja, o  del dedo gordo de un pie, SuperT con su super visión las descubre y avisa a los linfocitopolicías que todos los niños tienen dentro, y todas acaban en el calabozo para que no puedan hacerle ni un poquito de daño al niño.

Pero si SuperT tiene superpoderes, CWoman tiene un supersecreto para acabar con todas las malcer.

Ya sabéis que las malcer, cuando están en un niño, son unas enoooormes glotonas que comen y comen sin parar para crecer muy deprisa y hacerle daño al niño.

Pero resulta que un día CWoman se encontró con unas malcer que estaban comiendo y distraídas, así que se acercó a ver qué hacían. Mientras espiaba a las malcer comiendo, escuchó a una de ellas decir que lo único que no les gustaba nada de nada, paro nada, era el sabor de la vitamina C, y entonces a CWoman se le ocurrió una brillante idea para acabar con ellas. Llevaría siempre un frasquito con liquido de vitamina C y cada vez que viese a una malcer comiendo, le echaría unas gotas en el plato.

Dicho y hecho, siempre que ve a unas malcer les echa unas gotas en su comida, y como les sabe a vitamina C ni la prueban y por eso están super debiluchas, así que las medicinas de los médicos pueden acabar con ellas en un pispas.

Que geniales son nuestros dos superhéroes contra el Cáncer Infantil!

SuperT: Diseño del Recpetor Antígeno Quimérico NKG2D (CAR-NKG2D)

A pesar de ser considerada como una “enfermedad rara” dada su baja incidencia, el cáncer es la primera causa de muerte por enfermedad en la población infantil. Aproximadamente 1.500 niños son diagnosticados cada año en España. De ellos, 1.100 son niños y niñas de 0 a 14 años y unos 400 en adolescentes de entre 14 y 18 años, siendo los tumores más comunes la leucemia, el linfoma, los tumores del sistema nervioso central, el neuroblastoma y los sarcomas.

En la última década, se han logrado avances significativos, alcanzando una tasa de supervivencia a cinco años del 82%, lo que representa un aumento del 13% en comparación con finales de la década de 1990. Estas cifras son alentadoras pero en los últimos años y debido a múltiples factores, la mejora en la supervivencia del cáncer infantil ha seguido por debajo de las mejoras observadas en cáncer adulto. Entre esos factores, se encuentra el hecho de que, a diferencia de lo que sucede en adultos, la prevención del cáncer pediátrico no es actualmente una opción real.  Por lo tanto, todos los esfuerzos deben centrarse en la detección temprana, el diagnóstico preciso y el desarrollo de tratamientos altamente eficaces y dirigidos, con los menores efectos secundarios posibles. Bajo estas premisas, el Dr. Pérez Martínez ha reunido un equipo multidisciplinar excepcional compuesto por médicos especialistas, bioinformáticos, matemáticos, bioquímicos, genetistas y biólogos con el objetivo de establecer un vínculo sólido entre el laboratorio y los pacientes.

Su principal objetivo es desarrollar proyectos de investigación con un impacto directo en el bienestar de los pacientes pediátricos y adolescentes, el apoyo a sus familias y el sistema nacional de salud.

Antonio Pérez Martínez. Head of Pediatric Hemato-Oncology  IdiPaz (CNIO). Director del Proyecto.

Gran parte del trabajo de este laboratorio se centra en el desarrollo de terapias innovadoras frente a sarcomas pediátricos avanzados. Son tumores de carácter muy heterogéneo que se clasifican en sarcomas óseos y de tejidos blandos y en conjunto representan el segundo tipo de tumor sólido más común en niños. Para los pacientes con enfermedad localizada y de riesgo estándar, la supervivencia es del 70-80%. Sin embargo, para aquellos pacientes con enfermedad de alto riesgo, o que recaen o desarrollan metástasis, la tasa de supervivencia desciende hasta el 30%. El tratamiento actual, consistente en cirugía local, radioterapia y poliquimioterapia, sigue siendo ineficaz en estadios avanzados o en recaída y se asocia a efectos adversos agudos y crónicos que comprometen la supervivencia y la calidad de vida. Debido a las limitadas opciones de tratamiento y a los malos resultados en casos metastásicos o refractarios, los sarcomas representan un desafío terapéutico significativo. En las últimas décadas no se han aprobado nuevos medicamentos, por ello, resaltamos la necesidad urgente de diseñar terapias seguras, personalizadas y eficaces frente a sarcomas pediátricos en todas las líneas de tratamiento.

Junto con la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía, las terapias avanzadas se han convertido en el cuarto pilar del tratamiento del cáncer. Entre ellas, la terapia celular se basa en la modificación genética de células del sistema inmune como linfocitos T o células natural killer (NK) para que expresen receptores antigénicos quiméricos (CARs).

Estos receptores reconocen proteínas específicas presentes en las células tumorales y promueven su eliminación. Este grupo de investigación ha desarrollado un CAR que expresa el receptor NKG2D. Este CAR T NKG2D presenta la gran ventaja de reconocer hasta 6 ligandos diferentes en las células tumorales, haciendo más difícil que éstas “escapen” a la muerte celular. Mientras que los sarcomas expresan los ligandos para NKG2D, las células del tejido sano carecen de ellos disminuyendo la toxicidad de este potencial tratamiento.

Durante los últimos años el grupo ha podido demostrar que el CAR T NKG2D es capaz de eliminar de manera específica las células tumorales, que no afecta la viabilidad de las células sanas y que proporciona a las células efectoras (CAR T) la capacidad de eludir los mecanismos de resistencia inducidos por las células tumorales. Además, estos resultados han sido validados en modelos experimentales de ratón.

Así, el éxito de estos estudios pre-clínicos permitieron diseñar y comenzar el ensayo clínico “CAR4SAR”. Se trata de un estudio abierto, prospectivo, unicéntrico, no aleatorizado, de escala de dosis con el objetivo principal de determinar la toxicidad limitante de dosis y la dosis máxima tolerada de infusiones sistémicas de células NKG2D-CAR derivadas de donantes (brazo A), y del tratamiento dual, con infusiones sistémicas y locales de células NKG2D-CAR transducidas derivadas de donantes. Sumado al evidente impacto científico, este ensayo tendrá un gran impacto social. Con el tiempo, mejorará las opciones terapéuticas disponibles no sólo para los pacientes pediátricos con sarcoma recidivante/refractario, sino que también podría extenderse a otros tumores sólidos pediátricos con una tasa de éxito pobre con las terapias convencionales.

Desde su autorización por parte de la Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios, dos pacientes han sido ya reclutados en el Hospital La Paz. CAR4SAR ha despertado un gran interés tanto en España como a nivel internacional. De hecho, profesionales médicos del Reino Unido han contactado con el Dr. Pérez Martínez para derivar pacientes con el fin de que puedan participar en el estudio. En el contexto de este ensayo, la colaboración con 5 centros de investigación españoles permitirá estudiar los mecanismos de evasión inmunitaria, el grado de infiltración y la persistencia de las células CAR y se establecerán cultivos primarios con el fin de explorar candidatos para el desarrollo de terapias de precisión.

El laboratorio está trabajando en la mejora del CAR T NKG2D para ser capaces de superar los tres obstáculos principales a los que estas terapias se enfrentan en el contexto de los tumores sólidos: la llegada al tumor, la persistencia en el microambiente tumoral hostil y el mantenimiento de la eficacia. El equipo está aplicando un sistema innovador en el que las CAR T son cargadas con nanopartículas magnéticas que serán activamente dirigidas al tumor gracias a la presencia de un campo magnético, quedando retenidas y/o acumuladas en el tejido afectado, maximizando su efectividad y reduciendo al mínimo las afectaciones del tejido sano. Además, están generando un CAR T NKG2D de cuarta generación que atacará las células tumorales y será capaz de modificar el entorno tumoral haciéndolo más permisivo para las CAR T e induciendo la llegada de células del sistema inmune que comprometerán el crecimiento del tumor.

Junto con las terapias CAR T, los enfoques basados en células NK representan una alternativa prometedora frente a sarcomas. Éstas ofrecen ventajascomo la independencia del HLA, la posibilidad de uso alogénico y un menor riesgo de enfermedad injerto contra huésped. Sustentado en resultados robustos obtenidos en el laboratorio, en noviembre de 2023 se inició el ensayo clínico SANKOMA para evaluar la seguridad de la terapia con células NK haploidénticas combinada con IL-2, tras quimioterapia linfodepletora y radioterapia de baja dosis, en pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes con sarcomas refractarios o de alto riesgo.

En el primer año de reclutamiento, el ensayo ha incluido a cinco pacientes con tres subtipos diferentes de sarcomas. Todos los pacientes eran varones, con una edad media de 18 años. Cuatro de ellos presentaban enfermedad primaria refractaria y uno tenía enfermedad en recaída. Los resultados preliminares de estos primeros cinco pacientes muestran que la infusión de células NK es factible y segura, sin mortalidad relacionada con el tratamiento ni eventos adversos graves. Las respuestas clínicas y la duración de la respuesta variaron entre los pacientes: uno mostró respuesta durante nueve meses, mientras que dos presentaron progresión en el primer punto de seguimiento del ensayo clínico (día 30 postinfusión).

El ensayo también investiga biomarcadores de actividad de células NK y mecanismos de evasión inmune para refinar y optimizar las terapias basadas en células NK. Los hallazgos de SANKOMA proporcionarán información crítica para futuros ensayos clínicos, con el objetivo de mejorar los resultados en pacientes con sarcoma pediátrico y avanzar en la aplicación de terapias con células NK en oncología.

La investigación sigue siendo la única vía para lograr una cura completa para los niños que padecen distintos tipos de cáncer

Además de las estrategias descritas, es posible utilizar células NK modificadas genéticamente. En este caso, las NK presentan varias limitaciones: quedan exhaustas al cabo de cierto tiempo, su actividad se ve disminuida por el microambiente tumoral y carecen de memoria antitumoral. Con el objetivo de escapar de estas limitaciones, en el laboratorio se está explotando el uso de células NK similares a memoria (memory-like, ML-NK) en sarcoma de Ewing. Nuestro estudio investiga estas células como un enfoque terapéutico innovador para sarcomas pediátricos, centrándonos en mejorar su eficacia mediante estrategias combinadas. Hemos podido demostrar su mayor eficacia frente a células derivadas de Sarcoma de Ewing. Actualmente el grupo está estudiando la combinación con el anticuerpo monalizumab para evitar “el escape” tumoral y el desarrollo de resistencias a tratemiento. Nuestros hallazgos hasta ahora destacan el potencial traslacional de las células ML-NK como terapia celular para sarcomas pediátricos, subrayando la necesidad de enfoques combinados para superar la heterogeneidad tumoral y la evasión inmunitaria. Los resultados de esta investigación podrían contribuir al desarrollo de terapias más seguras y efectivas, mejorando la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes pediátricos con sarcoma.

La investigación sigue siendo la única vía para lograr una cura completa para los niños que padecen distintos tipos de cáncer y, en nuestro caso, las fundaciones como Otro Mundo es Posible y la Fundación CRIS contra el Cáncer ha marcado la diferencia. Su apoyo ha permitido que varios de nuestros proyectos de investigación del laboratorio se hayan convertido en ensayos clínicos activos en el Hospital Universitario La Paz y en los próximos meses se iniciará el reclutamiento de un nuevo ensayo frente a leucemias de células B y células T y el grupo está trabajando en la autorización de un ensayo adicional para el tratamiento de tumores cerebrales.

CWoman: Moduladores del metabolismo en tumores portadores de mutación en el gen KRAS.

Existen estudios que reflejan un aumento en la incidencia de cáncer colorrectal en niños y adolescentes.

Un artículo publicado en Diario Las Américas en mayo de 2024 informa que, entre 1999 y 2020, la tasa de cáncer de colon aumentó un 500% entre los niños de 10 a 14 años y un 333% entre los jóvenes de 15 a 19 años en Estados Unidos.

Además, un estudio publicado en Revista de Gastroenterología de México en 2024 destaca que, aunque el cáncer colorrectal es extremadamente raro en la población pediátrica, con una tasa de incidencia anual según datos del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 0.2 por cada 100,000 niños, se ha observado un aumento en la incidencia de adenocarcinoma colorrectal en niños y adolescentes en las últimas décadas.

El cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer con mayor mortalidad a nivel mundial. Se espera que la incidencia y la mortalidad global aumenten en las próximas décadas. Aunque las muertes asociadas con el CCR son muy altas en los países de ingresos altos, la incidencia y las fatalidades relacionadas con el CCR también están creciendo en los países en desarrollo.

El CCR detectado a tiempo es completamente curable mediante cirugía y medicamentos posteriores. Sin embargo, la tasa de recurrencia es alta y la resistencia a los fármacos oncológicos incrementa la tasa de fracaso del tratamiento. El acceso al diagnóstico temprano y al tratamiento del CCR para la supervivencia es algo posible en los países desarrollados.

En 2020, aproximadamente el 9,4 % de las muertes relacionadas con el cáncer se debieron al cáncer colorrectal. Sin embargo, en vista del aumento significativo en el número de casos identificados en la población de mayor edad, se estima que la incidencia mundial del cáncer colorrectal será más del doble para 2035, y que el aumento más significativo se producirá en los países menos desarrollados.

El cáncer de colon y recto es el tipo de tumor más común en España, considerando la población general. En 2023, se registraron 40.203 nuevos diagnósticos de cáncer colorrectal, lo que lo convierte en el segundo tipo de cáncer más diagnosticado si se analiza por sexos: se reportaron 24.385 nuevos casos en hombres (después del cáncer de próstata) y 15.818 en mujeres (tras el cáncer de mama).

Dr. Óscar Aguilera Martínez, PhD. Senior scientist. Director del Proyecto.

Un importante obstáculo para el tratamiento del cáncer colorrectal es la resistencia a múltiples fármacos (MDR), que es la capacidad de las células cancerosas de desarrollar resistencia tanto a los tratamientos quimioterapéuticos tradicionales como a los de última generación.

Numerosos proyectos se han centrado en la MDR y se han realizado innumerables investigaciones para comprender mejor la MDR y desarrollar métodos para mitigar sus consecuencias. La resistencia a múltiples fármacos (MDR) es un desafío clave en el tratamiento del cáncer. El 90% de las muertes relacionadas con el cáncer se deben a la metástasis y la recurrencia del tumor, procesos en los que la multirresistencia a fármacos está siempre involucrada.

En particular, la sobreexpresión de diferentes isoformas MDR de está estrechamente asociada con la sobreexpresión de glucoproteína-P (P-gp) lo que impide la acumulación de 5-FU dentro de las células, presentando un obstáculo crítico en el tratamiento del cáncer que involucra este fármaco.

La hipótesis de trabajo de nuestro proyecto incide en que la modulación de los factores metabólicos implicados en la resistencia a terapias, como son los factores MDR, contribuirán a la sensibilización terapéutica y a la menor toxicidad farmacológica.

A pesar del desarrollo de varios inhibidores dirigidos a P-gp, desafíos como la toxicidad significativa de estos inhibidores o factores complejos relacionados con la farmacocinética y la distribución de medicamentos contra el cáncer han impedido el logro de resultados favorables en ensayos clínicos. El problema de la resistencia a los medicamentos en la terapia contra el cáncer persiste como un impedimento importante en el campo del tratamiento del cáncer. Por lo tanto, las estrategias centradas en mejorar la sensibilidad de las células tumorales a los agentes de quimioterapia y revertir la MDR a través del uso sinérgico de medicamentos han surgido como enfoques fundamentales para elevar la eficacia general de la quimioterapia.

La hipótesis de trabajo de nuestro proyecto incide en que la modulación de los factores metabólicos implicados en la resistencia a terapias, como son los factores MDR, contribuirán a la sensibilización terapéutica y a la menor toxicidad farmacológica.

Nuestros resultados iniciales apuntan a que la sobreexpresión del enzima ATP-citrato liasa (ACLY)  está correlacionada con la expresión aberrante del factor >MDR1, implicado en la resistencia a diversos fármacos normalmente utilizados en el manejo clínico del cáncer-

Creemos que la traslocación de P-ACLY al núcleo de las células tumorales se traduce en un aumento de la concentración de Acetilcoenzima A que conduciría a una regulación de la expresión de MDR1 a través de la acetilación de histonas.

Metabolitos como la vitamina C pueden modular la expresión de MDR1 a varios niveles:

  1. Impidiendo la fosforilación de ACLY y su translocación al núcleo.
  2. Modulando la acetilación de las histonas implicadas en la activación epigenética a nivel del promotor de dicho gen.