Cáncer infantil

Según las últimas estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, se calcula que cada año unos 400.000 niños y adolescentes (0-19 años) padecen cáncer. Se trata de la primera causa de muerte por enfermedad en la población infantil. Las tasas de supervivencia de los niños con cáncer varía considerablemente según su país de residencia: en los países con ingresos altos, más del 80% logran una curación, mientras que en los países de ingresos bajos o medios este porcentaje desciende hasta el 30%. Es necesario abordar esta desigualdad en la atención y el acceso a tratamientos adecuados para mejorar la tasa de supervivencia de los niños con cáncer en todo el mundo. Los tipos de cáncer infantil más frecuentes son las leucemias, linfomas, cánceres cerebrales y tumores sólidos como el neuroblastoma y los tumores de Wilms.

Sarcomas

Los sarcomas de tejido blando en niños son un grupo heterogéneo de tumores malignos que surgen en el tejido mesenquimatoso primitivo y representan el 6% de todos los tumores infantiles. La tasa de supervivencia a 5 años es del 75% en niños menores de 15 años y 58% para los adolescentes entre 15 y 19 años. Esta tasa depende de la agresividad de la enfermedad y su capacidad metastásica. Asi, la supervivencia se reduce al 20% cuando tratamos casos de pacientes en recaída o con diseminación del tumor a otros tejidos del cuerpo. El tratamiento actual consiste en cirugía local, quimioterapia y/o radioterapia. Su ineficacia en estadios avanzados o recaídas se asocia a efectos adversos agudos y crónicos que comprometen la calidad de vida y la supervivencia del paciente.

Distribución por grupo de diagnóstico de los tumores infantiles en España

Terapia CAR T

En el sarcoma infantil no existe prevención posible, por tanto es una prioridad diseñar nuevas estrategias terapéuticas que mejoren la prognosis de niños y adolescentes que padecen esta enfermedad. Dentro de las terapias avanzadas actuales, la terapia celular está ganando interés en el tratamiento frente a diferentes tipos de cáncer. Esta terapia se basa en la modificación genética de células del sistema inmune como linfocitos T o células natural killer (NK) para que expresen unas moléculas (receptores antigénicos quiméricos (CARs)) que van a reconocer a unas proteínas específicas en el tumor, se van a unir a ellas y van a eliminar las células tumorales. La terapia CAR-T (CAR producido en linfocitos T) está dando muy buenos resultados en tumores hematológicos (leucemias). Actualmente la tasa de curación es del 50%, aunque no parece mucho, hay que tener en cuenta que para estos pacientes que reciben un CAR esta era la última alternativa de tratamiento. Nuestro grupo de investigación ha desarrollado un CAR que expresa el receptor NKG2D. Este receptor presenta la gran ventaja de reconocer hasta 6 ligandos diferentes en las células tumorales, haciendo más difícil que éstas “escapen” a la muerte celular causada por la inmunoterapia. Mientras que los sarcomas expresan los ligandos para NKG2D, las células del tejido sano carecen de ellos disminuyendo la toxicidad de este potencial tratamiento.

Hasta ahora hemos podido demostrar en nuestro laboratorio que el NKG2D CART mata las células tumorales de sarcoma y es seguro para las células sanas. Gracias a este trabajo traslacional, hemos conseguido un ensayo clínico para evaluar la seguridad y la actividad clínica del NKG2D CART en pacientes pediátricos con sarcoma avanzado: Ensayo clínico en fase I con células T memoria expresando un receptor quimérico antigénico con especificidad NKG2D en niños, adolescentes y adultos jóvenes con sarcoma avanzado (CAR4SAR. AECC 2019 IP: Antonio Pérez Martínez).

Futuras mejoras del CAR T

Estamos trabajando en mejorar nuestro NKG2D CART para que su infiltración en el tumor sea mayor y se vea afectado lo menos posible por el microambiente tumoral que tiene la capacidad de inhibir el efecto de las inmunoterapias. En 2022, hemos conseguido financiación para llevar a cabo un proyecto internacional [Implementación de focalización magnética de células inmunitarias nanoguiadas (IMAGINE)] cuyo principal objetivo es aumentar la eficacia de las terapias con células CAR T mejorando su infiltración y persistencia en el tumor mediante un enfoque innovador: cargaremos nuestras CART con nanopartículas magnéticas que serán activamente dirigidas al tumor mediante un imán, quedando retenidas y/o acumuladas en el tejido afectado, maximizando su efectividad y reduciendo al mínimo las afectaciones del tejido sano.

Investigadora postdoctoral mirando las células al microscopio

Además de combinar el CART con otras aproximaciones, estamos llevando a cabo una modificación en el propio CAR T (llamada TRUCK), con esta modificación haremos que sea más persistente y además que reclute a otras células del sistema inmune con actividad anti tumoral.

Unidad de Producción de Medicamentos de Terapia Avanzada (up-MTA)

Todas estas terapias para ser introducidas en los pacientes necesitan ser producidas en condiciones de esterilidad y bajo mucho control. Esto se hace en una sala blanca o Unidad de Producción de Medicamentos de Terapia Avanzada (up-MTA). En los últimos meses hemos obtenido la acreditación de la up-MTA y la autorización para la producción de dos medicamentos de terapia avanzada: células NK activadas y expandidas (NKAEs) para el tratamiento de niños con sarcomas (SANKOMA) cuyo ensayo clínico ya está autorizado y ya ha empezado el reclutamiento de pacientes.

Producción de medicamentos de terapia avanzada en la sala GMP para la infusión en niños y adolescentes con cáncer (Unidad CRIS de Terapias Avanzadas del Hospital La Paz).

Así mismo, hemos obtenido la autorización para la producción del CAR T dual CD19/CD22 autólogo para el tratamiento de tumores hematológicos. En el marco de esa autorización, en el 2022 (julio y noviembre ), hemos fabricado dos terapias CART19/22 para dos pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B) sin más alternativas terapéuticas tras ser refractarios a todos los tratamientos anteriores, incluida la terapia CART19 comercial. Los dos pacientes han alcanzado remisión completa al mes del tratamiento. De esta manera hasta el 2022 son cinco los pacientes tratados con terapia CART 19/22 de fabricación propia. Ha sido la primera vez que se ha utilizado este CART en pacientes pediátricos en nuestro país y la primera vez que se fabrica en una institución académica en Europa.

Esperamos obtener la acreditación para CAR T NKG2D en los próximos meses y comenzar con el reclutamiento de pacientes lo antes posible. Estamos muy ilusionados de poder ofrecer a estos niños sin más alternativa terapéutica este medicamento vivo.

Este trabajo solo es posible gracias al apoyo de la fundación CRIS Contra el Cáncer y a otras fundaciones como Otro Mundo Es Posible. La financiación por parte de estas instituciones nos permite continuar con nuestro objetivo de aplicar la investigación básica y traslacional en la mejora de los tratamientos actuales frente al cáncer infantil mejorando de forma directa la calidad de vida y la prognosis de los pacientes.

 

Cristina Ferreras Puente, Project Manager; Postdoctoral Researcher; Translational Research Group in Paediatric Oncology, Haematopoietic Transplantation & Cell Therapy. IdiPaz.